No se conoce con certeza cuándo tuvieron lugar los primeros intentos de inmunización activa, pero se sabe que en el año 1.000 a. C., en la India, se inoculaba a sujetos sanos material de las pústulas de enfermos con viruela, con objeto de obtener protección frente a la enfermedad. La infección transmitida con esta práctica, llamada variolización, era más leve y con menor mortalidad que la infección adquirida de forma natural. Desde la India, la variolización se extendió a China, Oeste Asiático, África y, en el siglo XVIII, a Europa y América. Incluso, en la década de los 60 del presente siglo, se practicaba la variolización en Etiopía, otras zonas de África Oriental, Afganistán y Pakistán.

La variolización fue introducida en Inglaterra en 1721 por Lady Mary Wortley Montagu, hija del cónsul británico en Estambul, que observó como los turcos realizaban esta práctica con el exudado desecado de las vesículas.

El primer intento científico de vacunación contra la viruela lo realizó, en 1796, Edward Jenner (cirujano inglés asentado en Berkeley, en el condado de Gloucestershire), a quien puede considerarse el padre de la vacunología, juntamente con Pasteur. En mayo de ese año, Jenner observó que la granjera Sarah Nelmes tenía en sus dedos lesiones frescas de "variola vaccinae" . Se trataba de una enfermedad producida en el ganado vacuno por un Orthopoxvirus similar al de la viruela y que contagiaba a las personas durante el ordeño. En aquella época esta enfermedad tenía una amplia difusión y causaba periódicamente brotes epidémicos de alta tasa de mortalidad. El 14 de mayo de 1796, Jenner inoculó el material de estas lesiones al niño de 8 años, James Phipps, y dos meses más tarde se autoinoculó él mismo, quedando ambos protegidos frente a la enfermedad.

Del nombre de la enfermedad inoculada deriva el término vacunación.

Posteriormente repitió el experimento con los mismos resultados y observó que la inmunidad no duraba toda la vida, aunque no supo la razón. Jenner publicó su descubrimiento en 1798 y la práctica de la vacunación se extendió por toda Europa llegando a España en 1800, gracias al médico Francesc Piguillem en Puigcerdá. El 26 de octubre de 1977 se declaró en Somalia el último caso de viruela en el mundo certificando la Organización Mundial de la Salud en 1979 su erradicación definitiva. Este hecho se considera el mayor éxito conseguido por la salud pública y la medicina en toda la historia de la humanidad.

En 1885, Louis Pasteur salvó la vida del niño Joseph Meister, que había sido mordido por un perro rabioso, inoculándole material desecado procedente de tejidos del sistema nervioso de animales con la enfermedad. De esta forma, realizó la primera vacunación frente a la rabia con una vacuna que podría considerarse parcialmente inactivada. Previamente, había demostrado que el calor, el tiempo, y los pases en los medios de cultivo atenuaban la virulencia de los microorganismos. Además, había vacunado con éxito a ovejas y cabras frente al carbunco y a las aves de corral frente al cólera de las gallinas. Con todos estos logros, Pasteur demostró que era posible inmunizar frente a una enfermedad utilizando el microorganismo causante de la misma atenuado por varios procedimientos, a diferencia de Jenner, que había utilizado un virus distinto al de la enfermedad frente a la cual quería lograr la protección.

En 1886 Edmund Salmon y Theobald Smith, en Estados Unidos, introdujeron el nuevo concepto de las vacunas con microorganismos muertos al proteger a palomas frente a una enfermedad coleriforme con una suspensión de microorganismos muertos por calor.

A finales del siglo XIX, se utilizaron varias vacunas de microorganismos muertos; frente a la fiebre tifoidea, desarrollada por Wright, Pfeiffer y Kolle; peste, elaborada por Haffkine; y cólera, desarrollada, también, por Kolle.

A principios del siglo XX, Ramon inactivó por medios químicos las toxinas diftérica y tetánica, obteniendo los correspondientes toxoides. En el año 1927, Calmette y Guérin, del Instituto Pasteur, comenzaron a usar la vacuna frente a tuberculosis que habían desarrollado unos años antes, al tiempo que confirmaron la atenuación de los microorganismos cuando crecían en medios desfavorables.

Un hito importante en la historia de las vacunaciones fue el desarrollo de medios de cultivos para virus, lo que permitió una mayor disponibilidad de estos agentes para la investigación y elaboración de las vacunas. En el año 1931, Goodpasture introdujo los cultivos en membrana corioalantoidea de embrión de pollo. En 1949, Enders, Robbins y Weller lograron cultivos de virus en células humanas o de monos.

En al año 1950 Hilary Koprowski administró una cepa atenuada de poliovirus a varias personas. En el año 1954 comenzó a administrarse la vacuna de poliovirus muertos creada por Salk, y en 1957 se dispuso de la vacuna oral de poliovirus atenuados creada por Sabin, que había continuado las investigaciones de Koprowski.

A partir de este momento, el desarrollo de las vacunas adquirió un ritmo vertiginoso (Tabla 1) disponiéndose comercialmente de las siguientes vacunas : Polio inactivada (1955), Polio oral (1961), sarampión (1963), parotiditis (1967), rubéola (1969), meningocócica A+C (1972) encefalitis japonesa (1974), neumocócica 14-valente (1977), hepatitis B plasmática (1979), encefalitis centroeuropea (1980), adenovirus (1980), rabia de celulas diploides humanas (1980), meningocócica tetravalente (1981), varicela (1983), neumocócica 23-valente (1983), tifoidea Vi (1992), Haemophilus influenzae tipo b (1984), hepatitis B recombinante (1986), Haemophilus influenzae tipo b conjugada (1987), polio inactivada de inmunogenicidad incrementada (1987),Tifoidea Ty21a (1989), pertussis acelular (1993), hepatitis A (1994), toxina pertúsica (1996), enfermedad de Lyme (1998), neumocócica 7-valente conjugada (2000), meningocócica C conjugada (2000).

Aunque continúan utilizándose también los métodos clásicos para la obtención de vacunas, la mayor parte de las desarrolladas ahora, emplean tecnologías modernas (ver capítulo 10. Perspectivas de futuro):

- Producción de proteínas inmunizantes obtenidas por recombinación genética o síntesis química de péptidos - Atenuación de patógenos por diferentes procedimientos (atenuación molecular, selección de mutantes sensibles a la temperatura, recombinación de virus, etc).

- Conjugación covalente de proteinas con los polisacáridos capsulares de las bacterias encapsuladas causantes de enfermedades invasivas con el fin de convertirlos en T dependientes y despertar memoria inmunológica.

- Vacunas génicas (vacunas de vectores vivos de genes, vacunas de ADN y vacunas comestibles) en las que no se administra al huesped los antígenos inmunizantes sino los genes que los codifican